降脂后起新秀强势登场!国产PCSK9抑制剂将迎收获期?

来源: 药智头条2023-08-22 19:54:22
  

降血脂药可选药物有很多,其中他汀类药物是临床首选的药物。但相当一部分患者接受他汀类药物治疗后LDL-C不能达标或者不能耐受他汀的不良反应,心血管残余风险仍然很高。新型可注射降脂生物制剂PCSK9抑制剂的问世,让降血脂药研发领域迎来新的突破。

目前,欧洲EMA和美国FDA已批准阿利西尤单抗(Alirocumab)、依洛尤单抗(Evolocumab)、诺华(Inclisiran)三种注射型PCSK9抑制剂上市。自2018年首 个PCSK9抑制剂在国内上市至今,PCSK9抑制剂均是外研药物的天下,近日,首 款国产自研PCSK-9抑制剂获批上市,终于打破进口垄断,一个全新的国产减脂药物时代即将来临。

降脂65%,信达生物抢位成功


(资料图片)

8月16日,信达生物自主研发的PCSK-9抑制剂信必乐®(托莱西单抗注射液)获得NMPA批准上市,用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常。

图片来源:信达生物官网

托莱西单抗能特异性结合PCSK-9分子,通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体(LDLR)内吞来增加LDLR水平,进而促进LDL-C在肝 脏内的降解,降低血浆中LDL-C,治疗高脂血症,降低心血管疾病风险。

托莱西单抗是国内率先开展长期、大规模、随机双盲三期临床研究的PCSK-9 抑制剂,根据公开信息,早在2017年2月信达生物就提交了托莱西单抗的首 个临床申请,之后陆续开展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多项临床研究,均成功达到主要终点,并于2022 年6月向NMPA提交新药上市申请,如今经历六年半时间,终于获批上市。

此次获批也是基于托莱西单抗三项III期临床试验(CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4)的研究结果:与安慰剂相比,信必乐可降低LDL-C水平约57%~65%,且可维持长期治疗疗效,长间隔给药(每6周一次);此外,托莱西单抗还可明显降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白a水平。

托莱西单抗的降脂达标率高,整体安全性良好,且与目前已上的PCSK9抑制剂的不良反应相近,助力信达在恒瑞医药、康方生物、君实生物等多家同靶点的企业的首 款国产PCSK9抑制剂抢位战中脱颖而出,成为国内首 款获批的自主研发的PCSK-9单抗,也是实至名归。

降脂后起新秀—PCSK9抑制剂

降血脂药是通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,促进胆酸或胆固醇随粪便排出,激活脂蛋白代谢,促进TG的水解,从而降低血浆TG或TC含量水平的药品。

降血脂药发展最早可以追溯至20世纪初期,距今已有100多年的历史。临床上可供选用的降脂药物有许多种类,主要包括为他汀类药物、贝斯特类药物、烟酸类药物、胆汁螯合剂、PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9型)抑制剂等类别。

常用降脂药类型,图片来源:头豹研究院

其中,他汀类药物是目前降脂药领域的主流用药,他汀类药物降脂的机制主要通过抑制HMG-CoA还原酶,减少肝 脏胆固醇(包括低密度脂蛋白)的合成,以实现降低胆固醇的作用。但是越来越多的临床实践表明,他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题,包括单用他汀治疗LDL-C达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受、家族性高胆固醇血症降胆固醇困难等。

2015年,首 个PCSK9抑制剂作为解决他汀类药物的一系列临床难题的更安全、强效的新型降脂药物应运而生,且一上市就备受青睐。PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝 脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL-R结合,形成LDL-C和LDL-R-PCSK9复合物,此复合物将在溶酶体内被一起降解,包括LDL-R,这样就减少了LDL-R的再循环。PCSK9抗体能干扰PCSK9与LDL-R的结合,增加LDL-R的再循环,从而清除更多的LDL-C。

PCSK—9抑制剂作用机制,图片来源:中国医学论坛报

因此,相较于汀类等传统降血脂药物,PCSK9抑制剂在实际应用中具备诸多优势:可以大幅减轻低密度胆固醇(LDL)水平,提供更佳疗效;部分患者他汀类药物不耐受,可选择PCSK9抑制剂为替代方案;PCSK9抑制剂降低心血管疾病风险的能力和较低的肝肾毒 性风险,通过抑制 NF-kB 通道,减少血栓、炎症、血管内皮细胞激活等急性冠状动脉综合征风险,安全性好、不良反应少,为降脂药行业带来了新的动力。

PCSK9抑制剂是人类当之无愧的降脂新武器,可以说它的出现,是对他汀为王时代最的挑战。当下,随着一款又一款新药的问世,PCSK9抑制剂在全球范围内迎来高速发展期。

打破进口垄断,国产爆发期将至

根据《中国心血管健康与疾病报告(2021)》,中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%,并呈上升趋势;降低 LDL-C 水平可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病及死亡危险。但目前国内治疗率尚不理想,基于国内外血脂异常管理指南对 PCSK9 抑制剂强效降低 LDL-C 水平的使用推荐,PCSK9 抑制剂具备广阔的潜在市场空间。

据沙利文数据,2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元,随着PCSK9抑制剂渗透率逐步提升,2023年中国市场有望突破10亿元,2030年预计可达90亿元。

截至目前,除刚获批的信达生物的信必乐,全球还有3款PCSK9抑制剂获批上市,分别是安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液和诺华Inclisiran。安进的依洛尤单抗和赛诺菲的阿利西尤单抗分别于2018年7月和2019年12月在中国获批上市。

其中,作为PCSK9抑制剂市场的先行者,安进的依洛尤单抗在全球降脂市场如鱼得水。2021年,全球PCSK9药物销量大幅增长,创收规模达15.5亿美元,其中依洛尤单抗销售额11.17亿美元,成为“重磅炸 弹”级药物,2022年,依洛尤单抗持续增长至12.96亿美元,独占超约70%的市场份额。

依洛尤单抗在国内上市后,也表现出强劲增长势头,2019年国内实体药店销售额5014万元,此后销售一路猛涨,2020年和2021年销售额增幅分别为180.6%和146.4%,2021年销售额达到近3.5亿元,2022年销售额突破4亿元。

阿利西尤单抗在国内刚上市时销售并没有依洛尤单抗亮眼,2020年国内实体药店销售额仅为7249万元,但是2021年进入国家医保之后,快速放量,2021年实现了1.7亿元销售额,2022年中国公立医疗机构终端依洛尤单抗销售额持续扩增,一举突破2亿元。

可以说,从2018年至今,国内PCSK9抑制剂市场被安进和赛诺菲垄断。随着PCSK9抑制剂市场规模的不断扩增,国内PCSK9 抑制剂赛道早就被聚集了众多玩家,据不完全统计,关于PCSK9靶向新药的在研项目已经有超15个。

虽然信达生物摘得国产首 款头衔,但是“前”有安进和赛诺菲已率先抢占市场,且二者的两款PCSK9抑制剂均已进入医保,未来将进一步争夺更多市场份额,“后”有分别来自君实生物、康方生物、恒瑞医药的3款 PCSK9 单抗目前也已经提交NDA申请,据悉,君实生物的JS002上市申请于2023年4月获得受,恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗的上市申请都是于2023年6月获受理,离上市均只有一步之遥。

值得注意的是,诺华也看上了中国降脂市场,其小干扰RNA(siRNA)药物Inclisiran于2022年年底在国内申报上市。

国内已上市及NDA阶段PCSK9抑制剂

图片来源:公开数据整理

此外,西威埃医药的口服小分子PCSK9抑制剂CVI-LM001、天广实生物的PCSK9 单抗MIL86 也已在2 期临床阶段。

总之,信达生物面临的是前后猛虎,后有追兵的处境,未来竞争势必不轻松,但随着信必乐的到来,国内进口PCSK9抑制剂的垄断局面已被打破,未来一两年,国内将至降脂药物市场将迎来一场国产PCSK9抑制剂的洗礼,我们期待PCSK9抑制剂国产新时代的到来。

参考资料

1. 信达生物官网

2. 《药师说药 | 靶向降脂“新武器”——PCSK9抑制剂》中国医药,2023年4月10日

3. 《全球 PCSK9 开发策略多样,国产单抗即将步入收获期》国盛证券,2022年11月20日

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责任编辑:sdnew003

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